在伏地魔的力量日益强大、食死徒在魔法界和麻瓜世界同时制造混乱的背景下，哈利·波特迎来了他在霍格沃茨的第六个学年。阿不思·邓布利多校长亲自为哈利授课，通过冥想盆带领他探究汤姆·里德尔的过去，以寻找击败伏地魔的关键——魂器。 与此同时，哈利意外得到一本旧的《高级魔药制作》课本，书上满是前任主人“混血王子”留下的高明批注，这让他在魔药课上大放异彩。哈利也开始强烈怀疑他的死对头德拉科·马尔福正在执行一项由伏地魔指派的危险任务。随着校园恋情的萌芽和朋友间的关系变化，一股黑暗的阴影正笼罩着霍格沃茨。最终，哈利与邓布利多前往一个偏远的洞穴寻找一个魂器，却导致了悲剧性的结局。在天文塔顶，西弗勒斯·斯内普杀死了邓布利多，并揭示自己就是“混血王子”。故事的结尾，哈利决定不再返回霍格沃茨，与罗恩·韦斯莱和赫敏·格兰杰一起踏上摧毁所有魂器的征途。
作为一部电影改编作品，本作对原著小说的情节进行了大量的删减、改编和新增。忠于原著的读者应注意以下关键区别：