随着伏地魔和他的食死徒们在魔法界和麻瓜世界制造的恐慌日益加剧，整个巫师社会笼罩在第二次巫师战争的阴影之下。霍格沃茨在新任魔法部部长鲁弗斯·斯克林杰的政策下加强了安保，但不安的气氛依然弥漫。 在这一学年，哈利·波特有两大核心任务。其一，他开始接受阿不思·邓布利多的单独授课。通过冥想盆，邓布利多向哈利展示了伏地魔（即汤姆·里德尔）的过去，从他孤独的孤儿院童年，到他在霍格沃茨发现自己是萨拉查·斯莱特林的后裔，再到他对于永生的病态渴求。这些记忆最终揭示了伏地魔最黑暗的秘密——他通过制造多个魂器 (Horcrux) 来分裂自己的灵魂，从而达到不死不灭。找到并摧毁所有魂器成为击败伏地魔的唯一途径。 其二，哈利在新的魔药课教授霍拉斯·斯拉格霍恩的课堂上，意外得到了一本旧的《高级魔药制作》课本。这本课本上写满了前任主人的注释、改进的配方和自创的咒语，署名为“混血王子”。依靠这本教科书，哈利在魔药课上表现出色，甚至赢得了幸运药水福灵剂 (Felix Felicis)。然而，书中记载的一个危险咒语——神锋无影 (Sectumsempra)，也给他带来了巨大的麻烦。 与此同时，哈利深信德拉科·马尔福已经成为一名食死徒，并正在霍格沃茨内执行一项秘密任务。他花费大量精力追踪马尔福，但屡屡受挫。故事的最终高潮发生在天文塔之战，马尔福利用有求必应屋中的一对消失柜将食死徒引入了霍格沃茨。在与邓布利多对峙时，马尔福虽解除了校长的武装，却无法痛下杀手。最终，西弗勒斯·斯内普赶到，用阿瓦达索命咒杀死了邓布利多，并与食死徒一同逃离。在追击过程中，斯内普向哈利揭示，他自己就是“混血王子”。 故事的结尾，哈利发现他们从洞穴中艰难取回的斯莱特林的挂坠盒是一个赝品，里面留有一张署名为 R.A.B. 的神秘字条。在邓布利多的葬礼后，哈利决定在下一年不再返回霍格沃茨，而是投身于寻找并摧毁剩余魂器的使命。他的挚友罗恩·韦斯莱和赫敏·格兰杰毅然决定与他同行。