故事始于 哈利・波特 在德思礼家的又一个暑假。在一次意外的魔法失控中，他给来访的玛姬姑妈充了气，并因此离家出走。在逃亡途中，他第一次看到了预示着死亡的黑狗——不祥，并搭乘了为落难巫师提供服务的骑士公共汽车，抵达了破釜酒吧。在酒吧，魔法部部长康奈利・福吉告知他，一名极度危险的囚犯小天狼星・布莱克从阿兹卡班越狱，并可能正在追杀哈利。 返回霍格沃茨的途中，霍格沃茨特快列车遭到了摄魂怪的搜查，这种恐怖的生物是阿兹卡班的守卫，它们的出现使哈利晕了过去。新任的黑魔法防御术课教授莱姆斯・卢平赶走了摄魂怪，并给予哈利巧克力以帮助他恢复。由于小天狼星・布莱克的威胁，摄魂怪被派驻在霍格沃茨的各个入口，它们的存在持续对哈利造成负面影响。 本学年，鲁伯・海格成为了保护神奇生物课的新教授，但在他的第一堂课上，一只鹰头马身有翼兽——巴克比克，在被德拉科・马尔福激怒后将其抓伤。这起事件导致巴克比克被判处死刑。与此同时，哈利因未得到监护人许可而无法前往霍格莫德村，但弗雷德・韦斯莱和乔治・韦斯莱送给了他一张神奇的活点地图，使他得以通过密道潜入村庄。在三把扫帚酒吧，哈利无意中听到小天狼星・布莱克是他的教父，但也是那个背叛了他父母——詹姆・波特和莉莉・波特——并将他们出卖给伏地魔的人。 为了对抗摄魂怪，卢平教授私下教导哈利学习高难度的守护神咒。在多次尝试后，哈利成功召唤出了一个完整的、拥有形体的守护神——一头雄鹿。 故事的 climax 发生在巴克比克即将被处决的那个夜晚。哈利、罗恩・韦斯莱和赫敏・格兰杰前往海格的小屋安慰他，并在那里发现了罗恩失踪已久的老鼠“斑斑”。在返回城堡的途中，“斑斑”挣扎逃脱，而那条巨大的黑狗突然出现，将罗恩拖入了打人柳下的密道。哈利和赫敏紧随其后，最终抵达了传说中的尖叫棚屋。 在尖叫棚屋内，黑狗变回了小天狼星・布莱克的阿尼马格斯形态。卢平教授也随后赶到，揭示了惊人的真相：小天狼星是无辜的，真正的叛徒是韦斯莱家的老鼠“斑斑”——他其实是另一位阿尼马格斯，即被认为早已死亡的彼得・佩迪鲁。卢平、小天狼星、詹姆・波特和彼得・佩迪鲁正是活点地图的制作者——“掠夺者”。在西弗勒斯・斯内普闯入并试图逮捕小天狼星后，哈利等人合力将其制服。他们迫使彼得・佩迪鲁现出人形，并决定将他交给魔法部。 然而，在返回城堡的路上，月圆之夜导致身为狼人的卢平教授变形，彼得趁乱逃走。小天狼星为了保护孩子们而与狼人搏斗，随后在湖边遭到大批摄魂怪的攻击。在哈利即将失去意识时，他看到一个神秘的身影施放了强大的守护神咒驱散了所有摄魂怪。 在霍格沃茨的医院翼楼，阿不思・邓布利多暗示赫敏使用她的时间转换器。哈利和赫敏回到了三小时前，他们成功救下了巴克比克，并赶到湖边。哈利意识到，之前拯救自己的正是未来的自己，他成功地施展出强大的雄鹿守护神，救下了过去的他和小天狼星。最终，他们帮助小天狼星骑着巴克比克逃离了霍格沃茨。
这部小说极大地扩展了魔法世界的深度，引入了诸多重要设定：
《哈利・波特与阿兹卡班的囚徒》的基调明显比前两部更为黑暗和成熟。核心主题围绕着恐惧、过去、偏见与真相。