故事始于哈利・波特在德思礼家的又一个暑假，他无意中用魔法使前来拜访的玛姬・杜斯利姑妈膨胀成一个大气球。为逃避惩罚，哈利逃离了德思礼家，并搭乘骑士公共汽车来到了破釜酒吧，在那里他遇见了魔法部部长康奈利・福吉。福吉非但没有惩罚他，反而劝他留在对角巷。哈利很快得知，危险的黑巫师小天狼星・布莱克——据信是伏地魔的忠实追随者，并被指控出卖了哈利的父母——已经从巫师监狱阿兹卡班成功越狱，并且可能正在追杀哈利。 为了保护学生，魔法部在霍格沃茨周围部署了摄魂怪。这些恐怖的生物以吸食快乐为生，并对哈利产生了异乎寻常的影响。在前往学校的霍格沃茨特快列车上，哈利首次遭遇摄魂怪并因此昏倒，幸得新任的黑魔法防御术课教师莱姆斯・卢平教授出手相救。 本学年，鲁伯・海格成为了保护神奇生物课的新教授，但他的第一堂课就因德拉科・马尔福挑衅鹰头马身有翼兽 巴克比克而受伤告终，导致巴克比克被判处死刑。与此同时，小天狼星・布莱克两次成功闯入霍格沃茨城堡，加剧了校内的紧张气氛。 为了对抗摄魂怪，卢平教授私下教导哈利学习高难度的守护神咒。圣诞节时，哈利从弗雷德和乔治・韦斯莱那里得到了一件神奇的物品——活点地图。通过地图，哈利发现了一个名叫彼得・佩迪鲁的人在城堡内活动，而此人被认为早已被小天狼星・布莱克杀害。 在学期末，当巴克比克即将被处决时，罗恩・韦斯莱的宠物老鼠“斑斑”咬了他并试图逃跑。在追逐过程中，一只黑色的大狗将罗恩拖入了打人柳下的密道，最终通向了位于霍格莫德的尖叫棚屋。哈利和赫敏・格兰杰紧随其后，发现那只大狗正是阿尼马格斯形态的小天狼星・布莱克。卢平教授也随即赶到，揭示了惊人的真相：布莱克是无辜的，他不仅是哈利的教父，也是波特夫妇真正的朋友；而真正的叛徒是彼得・佩迪鲁，他 ebenfalls 是一名阿尼马格斯，多年来一直伪装成罗恩的老鼠“斑斑”。 就在真相即将大白时，满月升起，卢平教授（他是一名狼人）发生变形，佩迪鲁趁乱逃脱。哈利与小天狼星在湖边遭到大批摄魂怪的围攻，在危急关头，一个神秘的守护神救了他们。 根据阿不思・邓布利多的指引，哈利和赫敏使用了赫敏一直拥有的时间转换器，回到了三小时前。他们成功地救下了巴克比克，并用它从高塔上救走了即将被执行“摄魂怪之吻”的小天狼星・布莱克。
这部小说极大地扩展了《哈利・波特》宇宙的世界观，引入了多个至关重要的元素：
《阿兹卡班的逃犯》是整个系列的一个重要转折点。它标志着故事的基调从早期的儿童冒险转向更为黑暗和复杂的叙事。