物語は、ヴォルデモート卿の復活が魔法界とマグル界双方に暗い影を落とす中で始まる。ハリー・ポッターはホグワーツ魔法魔術学校での6年目を迎え、校長のアルバス・ダンブルドアから個人授業を受けることになる。その授業は、憂いの篩を使ってヴォルデモート卿の過去、特に彼の魂を不死にするための禁断の魔法「ホークラックス」の秘密を探るものだった。 一方、ハリーは魔法薬学の授業で、かつての所有者「混血のプリンス」による書き込みがびっしりと残された古い教科書を手に入れる。その教科書の助けで、ハリーは魔法薬学で天才的な才能を発揮するが、プリンスが記した危険な闇の呪文にも魅了されていく。同時に、ハリーはライバルであるドラコ・マルフォイがヴォルデモート卿から与えられた何らかの任務を遂行しようと秘密裏に動いていることを疑う。 物語のクライマックスで、ハリーとダンブルドアはホークラックスの一つを破壊するために危険な洞窟へと旅立つ。しかし、ホグワーツに戻った彼らを待っていたのは死喰い人の襲撃と、衝撃的な裏切りだった。この巻は、来るべき最終決戦に向けて物語が決定的に暗転する重要な転換点となる。